O jogo inicia com Claude, um criminoso que age juntamente com sua namorada, Catalina, roubando bancos e assaltando carros-fortes para ganhar dinheiro fácil. Porém, durante um assalto na cidade de Liberty City, Claude encontra seu outro parceiro morto e Catalina com a arma do crime na mão. A latina, em seguida, o trai e dispara em seu pescoço, deixando-o para morrer e fugindo com seu amante Miguel, líder do Cartel Colombiano. No banco, Claude é preso pela polícia e acaba ficando mudo devido às sequelas do tiro, mas consegue sobreviver.
Com uma bomba na ponte, Claude se safa de ir para a cadeia e a mão de 8-ball e eles fogem para o distrito de Portland, Refugiando-se no Distrito da Luz Vermelha, Claude vê a grande oportunidade de se estabilizar novamente como um criminoso respeitado ao tomar conhecimento de que a cidade é governada por todos os tipos de gangues e máfias (como a Máfia Italiana, Yakuza, Diablos e outros). Visando "subir" na carreira, Claude adentra o submundo do crime de Liberty City, trabalhando como "homem de serviços" para as mais variadas organizações criminosas da metrópole. Ao fim de seu caminho, está o seu desejo de vingança contra Catalina, objetivo do qual ele jamais abrirá mão. Nunca. No final do jogo Claude Invade a Mansão Onde está sua ex, e ela foge num helicóptero. Claude usa uma Bazuca para destruir o helicóptero e matar Catalina.
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